Prognose
intensivmedizinisch betreuter Patienten mit
Neutropenie

• post hoc-Analyse der ersten großen prospektiven multizentrischen Studie von Azouley E et al. (2013) über die intensivmedizinische Betreuung von Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen
• durchgeführt an 17 Universitäten bzw. deren angeschlossenen Zentren in Frankreich und Belgien
• 2005 gegründetes Research Network
• in den letzten 20 Jahren erhebliche therapeutische Fortschritte in der Behandlung hämatologischer Malignome bislang unklare Prognose neutropenischer Patienten auf der Intensivstation
• bis 2013 in früheren Studien weniger Patienten, solide Tumore und hämatologische Malignome vermischt, Fokussierung auf spezifische Komplikationen und nur Bewertung der Mortalität ohne Berücksichtigung der Lebensqualität

Azoulay E, Mokart D et al. (2013) J Clin Oncol 31:2810-2818
Azoulay E (2010) Am J Respir Crit Care Med 182: 1038-1046
Recher C et al. (2011) Lancet 378:1858–1867
Vogelzang NJ (2012) J Clin Oncol 30:88–109

Ausführungen zur aHSCT

Neutropenie stellt überwiegend den Zeitraum des Engraftments dar und ist allgemein mit erhöhter Mortalität assoziiert

Pene F et al. (2006) J Clin Oncol 24:643–649

Immunsuppression bei aHCST

• Neutropenie (= erholbarer Anteil der Immunsuppression)
• Engraftment und Nadir entscheidende Schritte

Mokart D et al. In: Azoulay E (ed) Pulmonary involvement in patients with hematological malignancies. Springer 2011, 477–490

• notwendige Immunsuppressiva

Neutropenie bei aHSCT

• Hochrisikokonstellation mit Gefahr des Auftretens von Sepsis, Pre-Transplantations- und Transplantations-Syndromen
• Erhohlung aus der Neutropenie kann bei bis zu 50% der kritisch kranken Krebspatienten mit einer Verschlechterung der respiratorischen Situation einhergehen
• u.a. Verwendung von G-CSF wurde hiermit in Verbindung gebracht

Rhee CK et al. (2009) Crit Care 13:R173
Karlin L et al . (2005) Bone Marrow Transplant 36:245–250

Ziel der Studie

• Bewertung des Outcomes der intensivmedizinischen Behandlung von hämatoonkologischen Patienten mit Neutropenie
• Beurteilung der Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf und deren spezifischen Auswirkungen

Einschlusskriterien:

• alle Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die vom 01.01.2010 bis 01.05.2011 auf die Intensivstation aufgenommen wurden und auf die kein Ausschlußkriterium zutraf

Ausschlusskriterien

• vollständige Remission >5 Jahre
• ICU-Aufnahme lediglich zur Überwachung einer Behandlungsmaßnahme
• Alter <18 Jahre

Methodik

• standardisiertes elektronisches Fallberichtsformular zur Datenerfassung
• zusätzlich Erfassung von Patienten mit Intention Intensivtherapie, jedoch Ablehnung der Aufnahme (Ermittlung Ablehnungsquote)
• Ermittlung Indikation intensivmedizinische Versorgung auf Basis Hauptsymptome
• SOFA-Score bei intensivmedizinischer Aufnahme, dann täglich
• Dokumentation WHO/ECOG-Performance-Status und Charlson Komorbidität Index bei Abverlegung
• Charlson Komorbidität Index: Summe relevanter Begleiterkrankung hinsichtlich der Lebenserwartung

Charlson ME (1987) J Chronic Dis 40:373-383

• Ermittlung Lebensqualität 90 Tage nach Intensivaufnahme mittels Telefoninterview (SF-36)
• Vergleich 6 Monate nach der Ergebnisse nach Abverlegung von intensivmedizinisch mit nicht-intensivmedizinisch betreuten Patienten
• Befragung 6 Monate nach Abverlegung der behandelnden Hämatoonkologen, ob intensivmedizinische Behandlung therapeutische Intention und Krankheitsstatus verändert habe ggü. Standard Chemotherapie-Protokoll, Stadium und Komorbidität

Azoulay E (2005) Am J Respir Crit Care Med 171:987-994
Herridge MS (2003) N Engl J Med 348:683- 693
Boini S (2004) Health Qual Life Outcomes 2:4

Studienzentren: Voraussetzungen

• durchgängig (24 Stunden) Besetzung mit Intensivmediziner und Hämatologen
• Entscheidungen des Intensivmediziners: Auswahl der...
  • intensivmedizinische Maßnahmen
  • antimikrobielle Therapie
  • prophylaktische Maßnahmen
  • Einsatzes von Rasuricase
  • Diagnostik
• Entscheidungen des Hämatoonkologen: Auswahl der...
  • Chemotherapie
  • Kortikoidmedikation
  • hämatopoetische Wachstumsfaktoren
  • Immunsuppressiva
  • weitere onkologische Behandlungen
  • in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Instituts

Studienkollektiv

• 1.376 Patienten
  • als zu krank befunden 21,8% (n=300)
  • als zu wenig beeinträchtigt befunden 3,2% (n=44)
• 1.032 Patienten aufgenommen auf Intensivstation (75%)
• ICU Ablehnungsquote betrug 0,25 (IQR, 0,22-0,27) und reichte von 0,11 bis 0,30
• 1.011 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen
• 21 Patienten lehnten die Teilnahme ab
• hämatologische Grunderkrankungen: ¾ der Fälle entfielen auf:

• durchschnittliche Dauer der Diagnosestellung der malignen Grunderkrankung 5,4 Monate (IQR, 0 bis 33,5)
• bei 386 Patienten (38,2%) Erstdiagnose
• bei 234 Patienten (23,1%) vollständige oder teilweise Remission
• nur 27% der Patienten hatte an Chemotherapie-Studien teilgenommen
• eine Stammzellentransplantation (KMT / HSCT) wurde bei 252 Patienten (24,9%) durchgeführt wird
  • autolog: 107 Patienten
  • allogen: 145 Patienten
• Neutropenie
  • bei 289 Patienten (28,6%) bei Aufnahme vorhanden
  • bei 91 (9%) Patienten sich während des Aufenthaltes entwickelt

Resultate der prospektiven Studie von Azoulay E et al.(2013)

primärer Endpunkt Ziel: Vitalstatus bei Entlassung

• ICU-Aufnahme durchschnittlich 4 Tage (Interquartilenbereich IQR 1 bis 6) nach Krankenhausaufnahme
  • 267 Patienten (26%) mit Direktaufnahme
  • 451 Patienten (44,6%) mit Aufnahme ≤1 Tag
• Hauptaufnahmegründe
  • akutes Lungenversagen 62,5%
  • Schock 42,3%
• ICU-Ablehnungsquote der Patienten hämatologischer Stationen entsprach der der Notaufnahme
• Krankenhausmortalität 39,3%
  • im Vergleich: Patienten ohne intensivmedizinische Behandlung
    • to sick to benefit 26,0% (78 v. 300)
    • to well to benefit 88,6% (39 v. 44)
• 90-Tagesmortalität 47,5%
• 1-Jahres-Mortalität 56,7%

5 häufigsten Diagnosen und deren assoziierte Mortalität

Assoziation zur Krankenhausmortalität (univariate Analyse)

• Alter >60 J (P=0.02)
  • 18 bis 50 Jahre: 34,0%
  • 51 bis 60 Jahre: 35,3%
  • 61 bis 70 Jahre: 42,6%
  • >70 Jahre: 45,8%
• schlechter Performance-Status (57,4% vs. 34,9%; P<0.001)
• bettlägerig / vollständig inaktiv
• Charlson Komorbidität Index Median 5 (IQR 3-6) vs. 3 (IQR 1-4)(P <0,0001)
• Remission des Malignoms (32,5% vs. 40,3%; P =0.02)
• allogener BMT / HSCT (52.4% v 38.3%; P =0.0002)
• Aufnahme auf die Intensivstation innerhalb von 24 Stunden nach der Einlieferung ins Krankenhaus (33,9% vs. 43,7%; P <0,002)
• kein signifikanter Zusammenhang zwischen Rate der Ablehnung einer Intensivübernahme und Krankenhausmortalität

die 10 unabhängigen Variablen der Krankenhausmortalität (multivariate Analyse)

• Mortalität niedriger bei
  • vollständiger oder teilweiser Remission des Malignoms
  • Aufnahme auf die Intensivstation ≤24 Std nach Krankenhauseinlieferung
  • kein signifikanter Zusammenhang zwischen Rate der Ablehnung einer Intensivübernahme und Krankenhausmortalität
• Mortalität höher bei
  • schlechtem Performance-Status
  • erhöhtem Charlson Komorbidität Index
  • allogener BMT / HSCT
  • SOFA-Score bei Intensivübernahme
  • signifikant Korrelation zur Mortalität ab erstem stationären Tag; bei Patienten an Tag 1, die innerhalb eines Tages nach Krankenhausaufnahme intensivmedizinisch versorgt wurden, ähnlich dem der Patienten die später aufgenommen wurden
  • Aufnahme nach überlebtem Herzstillstand
  • Aufnahme aufgrund akutem Lungenversagen
  • Organinfiltration durch Malignom
  • invasiver Aspergillose

Outcome in Bezug auf den Einsatz intensivmedizinischer Maßnahmen

• Mortalität
  • invasive Beatmung 60,5%
  • Einsatz vasoaktiver Substanzen 57,5%
  • Nierenersatztherapie 59,2%
• Sterblichkeit signifikant niedriger bei Patienten, die nicht mehr als eine lebenserhaltende Maßnahme erhielten. Mortalität stieg mit der Anzahl an Tagen der Beatmung und Einsatz vasoaktiver Substanzen
• nicht mit der Mortalität assoziiert war nach Bereinigung der Daten weder Zeitaufwand noch Zeitpunkt der intensivmedizinischen Maßnahmen
• jedoch wiesen Patienten, die innerhalb von 24 Stunden aufgenommen wurden, ggü. anderen kürzeren Zeitraum seit Diagnosestellung auf (Median 153 Tage, IQR 0 bis 1230 Tage vs. Median 173,5 Tage, IQR 20 bis 812 Tage, P <0.04), besaßen einen besseren Performance Status (86,6% vs. 75,5%, P <0.001) und niedrigere Inzidenz lebenserhaltender Maßnahmen (67,7% vs. 74,2%; P <0,04)

Patienten mit intensivmedizinischer Aufnahme <24 Std nach Krankenhausaufnahme

• wiesen ggü. anderen kürzeren Zeitraum seit Diagnosestellung auf
• (Median 153 Tage, IQR 0 bis 1230 Tage vs. Median 173,5 Tage, IQR 20 bis 812 Tage, P <0.04)
• besaßen besseren Performance Status
• (86,6% vs. 75,5%, P <0.001)
• besaßen niedrigere Inzidenz lebenserhaltender Maßnahmen
• (67,7% vs. 74,2%; P <0,04)
• lediglich bei 5,9% mehr als ein Telefonanruf zwecks Intensivübernahme notwendig ggü. 18% der später aufgenommenen
• (P <0.0019)

frühe intensivmedizinische Aufnahme war assoziiert mit

• primär behandelnde Hämatologe arbeitete nicht im selben Krankenhaus in der sich die Intensivstation befand
• (57,6% vs. 96,7%, P <0.001))
• allogener BMT/HSCT
• (11% vs. 17% P <0.006)
• Neutropenie
• (19,6% vs. 35,8%; P <0.001)
• Behandlung mit Antimykotika oder Virustatika während der ersten 3 Tage des intensivmedizinischen Aufenthaltes
• (27% vs. 47%; P <0.001 bzw. 36% vs. 48%; P <0.0002)

Langzeitprognose

• Tag 90: Überlebende 52% (bei 58 kein Follow-up, n=500)
• 69,2% (n= 301) gaben ein Telefoninterviews (SF-36), jedoch nur 66,2% (n=288) ein vollständiges
  • keine Unterschiede zwischen interviewten und nicht interviewten Patienten?!?
  • 20% beschrieben eine Veränderung ihrer körperlichen und geistigen Fähigkeiten?!?
  • jedoch keine signifikanten statistischen Unterschiede im Vergleich zu alters- und geschlechts- entsprechenden nicht-intensivmedizinisch behandelten hämatologischen Patienten
• nach 6 Monaten bei 98,6% Wiederaufnahme der die hämatologischen Therapie
  • bei 80% intensivmedizinische Behandlung ohne Einfluss auf spätere Therapieintensität
  • 80% mit Voll- oder Teilremission auf
• 1 Jahr: Überlebende 43% (bei 39 kein Follow-up; n= 396)

Resultate der prospektiven Studie von Azoulay E et al.(2013)

primärer Endpunkt Ziel: Vitalstatus bei Entlassung

intensivmedizinische Behandlung verlängerte die Überlebenszeit der malignen Grunderkrankung bei guter Lebensqualität im 6 Monatsintervall

signifikant bessere Überlebensrate bei nach Krankenhausaufnahme frühzeitiger (Zeitraum <24 Stunden) intensivmedizinischer Behandlung könnte als Ansatzpunkt in der Behandlung dienen und weist darauf hin, dass sofortige intensivmedizinische Versorgung von hämatologischen Patienten mit Zeichen der Organdysfunktion angemessen ist.

Post hoc-Analyse der Daten durch Mokart D et al. (2015)

Studienkollektiv

• 29% (289 v. 1011) der auf Intensivstation aufgenommenen Patienten neutropen
• keine Berücksichtigung einer auf Intensivstation sich entwickelnden Neutropenie
• zu Grunde liegende Malignitäten waren:
  • akute Leukämien 50% (144)
  • Lymphome 26% (75)
• 34% (n=97) BMT- oder HSCT (nur im Text aufgeführt!)
• Gründe der intensivmedizinischen Aufnahme:
  • Sepsis 79,5% (230)
  • akute respiratorische Insuffizienz 64% (186)
  • Schock 58% (167)

• antimikrobielle Therapie bereits bei 79% (n=228) der Patienten bei Intensivübernahme und bei 91% (n=262) innerhalb des ersten Behandlungstages
• Chemotherapie auf der Intensivstation 12% (n=35)
• Beatmungstherapie:
  • nicht-invasive Beatmung 35% (n=101)
  • invasive Beatmung 50,5% (n=146)
• Vasopressoren 61% (n=176)
• Nierenersatztherapie 23,5% (n=66)

Organversagen und deren assoziierte Mortalität

Neutropenie und Sepsis

septischer Schock war nicht unabhängig mit erhöhter Krankenhausmortalität assoziiert. Zusammenhang mit jüngsten Fortschritten in der supportiven Behandlung von Sepsis und Neutropenie?

Neutropenie und Infektion

Antibiotikatherapie zum Zeitpunkt der Intensivübernahme

• antibiotischen Kombinationstherapie der Sepsispatienten zu 79,8% (n=126)
• hiervon bei nur 43,7% Verwendung eines ß-Lactamantibiotikum mit Pseudomonasaktivität
• Verwendung eines Glykopeptides oder von Linezolid bei 45,7%

6 unabhängige Hauptfaktoren der Prognose (multivariate Analyse)

1. negativer Ausgang:
   • allogene BMT / HSCT
   • (OR 3,83; 95% CI 1,75-8,35)
   • Notwendigkeit einer Beatmungstherapie
   • (OR 6,57; 95% CI 3,51 bis 12,32)
   • mikrobiologischer Erregernachweis einer vermuteten Sepsis
   • (OR 2,33; CI 1,27 bis 4,26)
   • Indikation Nierenersatztherapie
   • (OR 2,77; 95% CI 1,34-5,74)
2. positiver Ausgang:
   • Alter <70 Jahre
   • (OR 0,22; 95% CI 0,1 bis 0,52)
   • Neutropene Kolitis (=Typhlitis)
   • (OR 0,37; 95% CI 0,15 bis 0,9)

Einfluss von Neutropenie auf das Outcome

nach Korrektur der wichtigsten Störfaktoren in einer Fall-Kontroll-Analyse war

Neutropenie (n=251) nicht mit einer erhöhten Krankenhaus-Mortalität assoziiert (OR 1,27; 95% CI 0,86-1,89) ggü. ebenso großer Kontrollgruppe (n=251)

Erkenntnisse auf einen Blick

• Krankenhausmortalität betrug 45%
• Neutropenie war nach Korrektur (wie Alter, Aufnahmestatus, Malignomart, Organunterstützung) nicht mit einer erhöhten Krankenhausmortalität assoziiert
• intensivmedizinischer Aufnahmestatus, Indikation zur Organersatztherapie, aHSCT und Alter >70 Jahre wichtigste unabhängigen Prognosefaktoren
• Art oder der Stadium der hämatologischen Grunderkrankung nicht mit der Krankenhausmortalität assoziiert
• Neutropene Kolitis assoziiert mit geringerer Mortalität als erwartet:
  17% der Patienten mit Neutropenie besaßen Neutropene Kolitis
• wies in der Regel trotz unterschiedlichem Schweregrad mit Gefahr des Übergangs in septischen Schock günstigen Verlauf auf. Nur bei Minderheitlebensbedrohliche Komplikationen mit Neotwendigkeit einer Operation
• Mikrobiologischer Nachweis einer Infektion assoziiert mit höherer Mortalität (57%) als erwartet

zusammenfassend:

Benefit der intensivmedizinischen Behandlung kritisch kranker Krebspatienten mit Neutropenie

Neutropenie kein relevanter Faktor der Auswahlkriterien der intensivmedizinischen Behandlung

Kritikpunkte

• Es bestanden in den verschiedenen beteiligten Zentren keine festgelegten, vordefinierten Aufnahmekriterien der Intensivaufnahme!!!
• jedoch schwankte die ICU-Ablehnungsquote nicht signifikant zwischen den verschiedenen Studienzentren und war nicht mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Darüber hinaus gab es keine Auswirkungen auf die Mitte Krankenhaussterblichkeit.
• Score-Systeme, wie APACHE II, SOFA-, SAPS II-Score, sind weder hinreichend dirkriminant noch ausreichend kalibriert um sie bei kritisch kranken hämatoonkologischen Patienten einzusetzen
• somit sehr ausgewähltes Patientenkollektiv, welches von der Aufnahmepolitik des jeweiligen Studienzentrums beeinflusst wurde
  • bei 25% der Patienten wurde die Anfragen einer Intensivübernahme komplett abgelehnt
  • Anzahl der Patienten, die von vornherein von einer intensivmedizinischen Betreuung ausgeschlossen wurden, ist nicht bekannt
  • Multicenter-Design der Studie sollte den Einfluß örtlicher Aufnahmepolitik limitieren

• Krankenhausmortalität des Gesamtkollektivs mit 39,3% ist niedriger als in vergleichbaren Studien (54 bis >72%)
• Anteil der kritisch Kranken der von der Hämatoonkologie behandelten Patienten unbekannt
• Anteil der neutropenen Patienten am Gesamtanteil der behandelten hämatoonkologischem Patientengut nicht bekannt
• keine Berücksichtigung einer auf Intensivstation sich entwickelnden Neutropenie
• Neutropeniedauer vor intensivmedizinischer Behandlung und Gesamtdauer der Neutropenie nicht berücksichtigt
• Studien zur Bewertung des Einflusses von Neutropenie-Dauer auf die Mortalität sind erforderlich

• mangelnde statistischer Teststärke (n=289) für den Beweis der Aussage, dass nach Korrektur der wichtigsten Störfaktoren Neutropenie nicht mit erhöhter Krankenhausmortalität assoziiert ist?
• keine differenzierte Betrachtung der Quality-of-Life-Daten nach 3 Monaten und der Behandlungsintensität bzw. des Krankheitsstatus nach 6 Monaten
• an Tag 90 Telefon-Interview nur in 69% der Fälle durchgeführt, innerhalb 1-Jahres-Zeitraumes kein Follow-up bei 9,6% der Patienten
• keine Bewertung des Einfluss der intensivmedizinischen Behandlung oder des Organversagen auf die Weiterbehandlungsmöglichkeiten der hämatoonkologischen Grunderkrankung
• Übertragbarkeit auf andere Länder nicht bekannt
• Studie in Frankreich und Belgien durchgeführt. Ergebnisse ähnelten jedoch früheren Daten, die von anderen europäischen Ländern, Nordamerika und Brasilien berichtet wurden